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哈獸研基礎免疫創新團隊發現DDX19負調控天然免疫的作用機制

2019-02-15 15:08:00 來源:哈爾濱獸醫研究所

  近日,我所翁長江團隊在天然免疫研究上取得新進展,相關研究成果以“DDX19 inhibits type I interferon production by disrupting TBK1-IKKε-IRF3 interactions and promoting TBK1 and IKKε degradation”為題于1月29日在線發表《Cell Reports》上。該研究發現DExD/H-box解旋酶家族成員DDX19分子是RIG-I樣受體(RLRs)介導Ⅰ型干擾素產生的負調控分子,闡明了DDX19抑制Ⅰ型干擾素產生的兩種作用機制。這是該團隊在發現DDX19作為病毒RNA受體參與NLRP3炎癥反應之后取得的又一重要研究進展。 

  天然免疫反應(innate immune response)是宿主通過識別“自我”與“非我”,抵抗病原微生物入侵的第一道防線。其中,RLRs信號通路是機體識別病毒感染、抑制及清除病毒的重要信號通路。DExD/H-box解旋酶家族成員RIG-I (DDX58)、MDA5、LGP-2 (DHX58)等在RLRs信號通路調控中發揮重要作用。 

  本研究中,科研人員分別在傳代細胞系、DDX19過表達穩定細胞株、DDX19基因敲除細胞株和DDX19基因敲除小鼠上證明了DDX19是RLRs信號通路的負調節分子。深入研究發現,DDX19通過破壞TBK1-IKKε-IRF3復合物形成,抑制IRF3的磷酸化,并招募Lamtor2蛋白,促進TBK1和IKKε的降解,最終抑制Ⅰ型干擾素的產生。 

  

 

  本研究是在國家自然科學基金項目(31640083和31300139)的資助下完成的。博士研究生張昆麗和碩士研究生張元峰為論文共同第一作者,黃麗副研究員和翁長江研究員為共同通訊作者。(張昆麗 黃麗) 

  SUMMARY 

  DExD/H-box helicase members are key receptors for recognizing viral nucleic acids and they regulate RLR-mediated type I interferon (IFN) production. Here we report that the DExD/H-box helicase family member DDX19 is a negative regulator of type I IFN production. Ectopic expression of DDX19 suppressed poly(I:C)- and Sendai virus-induced type I IFN production, whereas knockdown of DDX19 expression enhanced type I IFN production. Mechanistically, DDX19 inhibited TBK1- and IKKε-mediated phosphorylation of IRF3 by disrupting the interaction between TBK1 or IKKε and IRF3. Additionally, DDX19 recruited Lamtor2 and then formed the TBK1-IKKε-Lamtor2-DDX19-IRF3 complex to suppress IFN production by promoting TBK1 and IKKε degradation. We generated Ddx19 knockout mice using TALENs and found that Ddx19 deficiency in vivo augmented type I IFN production, resulting in suppression of encephalomyocarditis virus replication. These data show that DDX19 is an important negative regulator of RLR-mediated type I IFN production. 

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